Telomery skracają się o 50-100 par zasad na podział. Co to mówi o starzeniu?

Przy każdym podziale komórki chromosom liniowy traci kawałek końca. W hodowanych komórkach ludzkich to 50-100 par zasad na jeden podział. Gdyby ten ubytek dotykał genów, komórka tracłaby ważne informacje, dlatego końce chromosomów kończą się telomerami: niekodującymi, powtarzalnymi sekwencjami, które działają jak bufor. Poniżej opisuję, jak to działa i co z tego wynika dla starzenia, na podstawie angielskojęzycznego hasła encyklopedycznego o telomerach i prac, które ono przywołuje. Czytając je, zwracałem uwagę przede wszystkim na to, co jest ustalone, a co nadal sporne.

Dlaczego chromosom traci końce przy kopiowaniu

Polimeraza DNA dokłada nowe nukleotydy tylko do istniejącego końca 3' i potrzebuje startera, żeby zacząć syntezę. Na nici prowadzącej kopiowanie biegnie ciągle do końca. Nić opóźniona jest kopiowana w kawałkach, z kolejnymi starterami, więc przy samym końcu matrycy zostaje fragment, którego enzym nie odtworzy. To tzw. problem replikacji końców.

Pierwotnie sądzono, że ostatni starter siedzi na samym końcu matrycy. Późniejsze prace pokazały, że jest syntetyzowany w odległości około 70-100 nukleotydów, co zgadza się z ubytkiem 50-100 par zasad na podział w hodowanych komórkach ludzkich.

1. Replikacja: Polimeraza nie skopiuje końca 3' nici matrycowej
2. Starter: Ostatni starter leży około 70-100 nukleotydów od końca
3. Ubytek: W hodowli ludzkie DNA traci 50-100 par zasad na podział
4. Granica: Krytycznie krótkie telomery włączają odpowiedź na uszkodzenia DNA
5. Starzenie komórki: Komórka przechodzi w senescencję

Źródło: Wikipedia (en): Telomere

Problem dotyczy wyłącznie chromosomów liniowych. Większość prokariontów ma chromosomy kołowe i telomerów nie ma. Wyjątki to na przykład Streptomyces, Agrobacterium i Borrelia, które mają chromosomy liniowe z telomerami, ale zbudowanymi inaczej niż u eukariontów.

Z czego zbudowany jest telomer

U kręgowców powtarzalną jednostką jest sekwencja TTAGGG, bogata w guaninę. Długość telomerów różni się między gatunkami: około 300 par zasad u drożdży, a u człowieka wiele kilozasad. Eukariotyczne telomery zwykle kończą się jednoniciowym odcinkiem 3' o długości 75-300 zasad, który jest niezbędny do ich utrzymania i zabezpieczenia.

Ten jednoniciowy koniec może zawinąć się i wniknąć w dwuniciową część telomeru, tworząc strukturę zwaną pętlą T. Działa ona jak węzeł: stabilizuje telomer i sprawia, że maszyneria naprawcza nie rozpoznaje końca chromosomu jako pęknięcia. Gdyby doszło tam do łączenia niehomologicznych końców, chromosomy by się zlewały. Pętlę utrzymuje kompleks białek zwany szelteryną. U człowieka tworzy go sześć białek: TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1 i RAP1.

Sekwencje telomerowe z ponad 9000 gatunków zebrano w bazie TeloBase, którą współtworzy społeczność badaczy.

Telomeraza dobudowuje końce, ale nie wszędzie

Telomeraza to enzym (rybonukleoproteina), który dodaje powtarzalne sekwencje na końcach DNA. U większości organizmów wielokomórkowych jest aktywna tylko w komórkach rozrodczych, niektórych komórkach macierzystych, w tym zarodkowych, oraz w części białych krwinek. W zwykłych komórkach ciała telomery się więc skracają. Hasło opisuje to jako zapalnik z opóźnieniem: po określonej liczbie podziałów ochrona się kończy, co może mieć znaczenie zarówno dla starzenia, jak i dla zapobiegania nowotworom.

Zjawisko ograniczonej liczby podziałów opisał Leonard Hayflick, stąd nazwa limitu Hayfticka. Zespół zorganizowany w firmie Geron powiązał go ze skracaniem telomerów. Praca opublikowana w 1998 roku w Science pokazała, że telomeraza wydłuża życie komórek, a dziś uznaje się, że może unieśmiertelniać ludzkie komórki somatyczne.

1. 1938Hermann Joseph Muller proponuje istnienie specjalnej struktury na końcach chromosomów (muszka owocowa)
2. 1939Barbara McClintock dochodzi do podobnego wniosku, badając kukurydzę
3. wczesne lata 70.Aleksiej Olowników opisuje problem replikacji końców
4. 1975-1977Elizabeth Blackburn odkrywa proste, powtarzalne sekwencje na końcach chromosomów
5. 1998Publikacja w Science: telomeraza wydłuża życie komórek
6. 2003Telomery burzyka Leacha wydłużają się z wiekiem
7. 2009Nagroda Nobla dla Blackburn, Greider i Szostaka

1. 1938: Hermann Joseph Muller proponuje istnienie specjalnej struktury na końcach chromosomów (muszka owocowa)
2. 1939: Barbara McClintock dochodzi do podobnego wniosku, badając kukurydzę
3. wczesne lata 70.: Aleksiej Olowników opisuje problem replikacji końców
4. 1975-1977: Elizabeth Blackburn odkrywa proste, powtarzalne sekwencje na końcach chromosomów
5. 1998: Publikacja w Science: telomeraza wydłuża życie komórek
6. 2003: Telomery burzyka Leacha wydłużają się z wiekiem
7. 2009: Nagroda Nobla dla Blackburn, Greider i Szostaka

Starzenie: liczy się tempo, nie długość

Telomery skracają się w ciągu życia, ale hasło podkreśla, że z długością życia człowieka wiąże się tempo skracania, a nie sama długość. Przykład to myszy: mają znacznie dłuższe telomery niż ludzie i słonie, ale skracają się one u nich o wiele szybciej, a życie jest znacznie krótsze.

Skracanie telomerów wiąże się ze starzeniem, śmiertelnością i chorobami wieku podeszłego u zwierząt doświadczalnych. Inna praca przywołana w haśle wykazała jednak, że u różnych gatunków ssaków długość telomerów koreluje z długością życia odwrotnie, a nie wprost. Jej autorzy uznali, że wkład długości telomerów w długość życia pozostaje kontrowersyjny. Według hasła brakuje też dowodów, że u ludzi długość telomerów jest istotnym biomarkerem normalnego starzenia, jeśli chodzi o ważne zdolności poznawcze i fizyczne.

Do tego dochodzą zjawiska, które nie pasują do prostego schematu. W 2003 roku zaobserwowano, że telomery burzyka Leacha (Oceanodroma leucorhoa) wydłużają się z wiekiem, i był to pierwszy opisany taki przypadek. Badania na zwierzętach zmiennocieplnych pokazują zaś, że nie ma jednego uniwersalnego modelu erozji telomerów.

Stres, witamina D i testy komercyjne

Stres psychiczny. Metaanalizy wykazały, że wyższy odczuwany stres wiąże się z niewielkim skróceniem telomerów, ale po uwzględnieniu błędu publikacji związek przestaje być istotny. Literaturę o telomerach jako biomarkerze stresu i przeciwności losu dominują badania przekrojowe i korelacyjne, co utrudnia wnioskowanie o przyczynach. Przegląd z 2020 roku wskazywał, że związek jest najsilniejszy dla stresu przeżytego w życiu płodowym lub we wczesnym dzieciństwie.

Witamina D. Hasło przywołuje badanie, według którego suplementacja witaminą D3 istotnie ograniczała skracanie telomerów w ciągu czterech lat w porównaniu z placebo, co odpowiadałoby zahamowaniu prawie trzech lat komórkowego starzenia. Wspomina też o pracy z 2025 roku sugerującej wolniejsze starzenie komórkowe przy większym spożyciu witaminy D, być może przez obniżenie stanu zapalnego. Hasło zastrzega jednak, że witamina D nie jest uniwersalnym lekarstwem i nie wpływa na wszystkie choroby przewlekłe. Nie podaje autorów, liczebności prób ani czasopism, więc traktuj te wyniki jako zapowiedź, a nie potwierdzony fakt.

Testy. Długość telomerów mierzy się kilkoma metodami, m.in. metodą TRF (southern blot), PCR w czasie rzeczywistym (stosunek T/S) i Flow-FISH. Istnieją też narzędzia szacujące długość z sekwencjonowania całego genomu, takie jak TelSeq, Telomerecat i telomereHunter. Firmy oferują takie pomiary komercyjnie, ale przydatność wyników do szerokiego użytku klinicznego lub osobistego jest kwestionowana. Elizabeth Blackburn, współzałożycielka jednej z takich firm, promowała kliniczną użyteczność tych pomiarów.

Pytania i odpowiedzi

Czy krótkie telomery oznaczają większe ryzyko raka?

Dane są niejednoznaczne. W badaniu Long Island Breast Cancer Study Project u kobiet z najkrótszymi telomerami i mniejszym spożyciem beta-karotenu, witaminy C lub E zaobserwowano umiarkowanie wyższe ryzyko raka piersi. Autorzy wnioskują, że ryzyko związane ze skracaniem telomerów może łączyć się z innymi mechanizmami uszkodzeń DNA, zwłaszcza stresem oksydacyjnym.

Czy długość telomerów jest dziedziczna?

Badania na dzikich zwierzętach, głównie ptakach i ssakach, wskazują na dziedziczenie długości telomerów. Szacunki odziedziczalności różnią się jednak bardzo w obrębie gatunków i między nimi.

Skąd nazwa „telomer”?

Pochodzi od greckich słów telos (koniec) i meros (część). Terminu użył Hermann Joseph Muller, który badał muszkę owocową po uszkodzeniu promieniowaniem i uznał, że gen końcowy „zamyka” pęknięcie chromosomu.

Czy w komórkach rakowych telomery się nie skracają?

Hasło przypomina hipotezę Olownikowa, że w komórkach nieśmiertelnych, takich jak komórki rakowe, linia zarodkowa i komórki macierzyste, aktywny enzym zapobiega skracaniu końców DNA. Ten mechanizm nie jest szerzej opisany w samym haśle.

Źródła

• Wikipedia (en) - Telomere

Widzisz błąd albo nieścisłość? Napisz - poprawię i dopiszę datę aktualizacji.